Τι είναι το ένζυμο NAD+;
Ο όρος NAD+ αποτελεί αρκτικόλεξο, το οποίο προέρχεται με τη σειρά του από τους όρους Νicotinamide Αdenine Dinucleotide, που στα Ελληνικά αποδίδονται ως Νικοτιναμιδο-Αδενινο-Δινουκλεοτίδιο. Το NAD+ ανήκει σε μία κατηγορία ουσιών, που ονομάζονται συμπαράγοντες (cofactors) (Li, Zhou και συνεργάτες, 2024).
Οι συμπαράγοντες «συνεργάζονται» με ένζυμα και είναι απαραίτητοι για την επιτέλεση της λειτουργίας των «συνεργαζομένων» ενζύμων (Singh & Mozzarelli). Ένζυμα, ονομάζονται πρωτεΐνες, που «μεσολαβούν» στην πραγματοποίηση βιοχημικών αντιδράσεων σε έναν οργανισμό, οι οποίες είναι απαραίτητες για την ορθή λειτουργία του οργανισμού αυτού (Lewis και συνεργάτες, 2023). Επομένως, προκειμένου τα επιμέρους συστήματα ενός οργανισμού να «λειτουργήσουν» σωστά, χρειάζεται να «συνεργαστούν» επιτυχώς συμπαράγοντες με τα αντίστοιχα ένζυμα.
Το NAD+ συμμετέχει μέσω της «συνεργασίας» του με τα κατάλληλα ένζυμα σε πληθώρα λειτουργιών του σώματος όπως (Li και συνεργάτες, 2024):
• ο μεταβολισμός των μιτοχονδρίων (τα μιτοχόνδρια είναι τα οργανίδια του κυττάρου, που είναι «υπεύθυνα» για την παραγωγή ενέργειας, η οποία είναι απαραίτητη για τη διατήρηση του κυττάρου στη ζωή)
• η επισκευή των μορίων του DNA (το DNA είναι το μόριο, στο οποίο «αποθηκεύεται» η γενετική πληροφορία και εντοπίζεται στον πυρήνα του κυττάρου, αλλά και στα μιτοχόνδρια υπό τη μορφή σχηματισμών, που ονομάζονται χρωμοσώματα)
• επιγενετικές λειτουργίες (πρόκειται για μηχανισμούς, οι οποίοι επηρεάζουν τη λειτουργία του DNA του οργανισμού)
Γενικά το NAD+ θεωρείται αντιοξειδωτικός παράγων. Πρόκειται επομένως για έναν παράγοντα, που παρεμποδίζει την οξειδωτική καταπόνηση του οργανισμού.
Τι είναι η οξειδωτική καταπόνηση;
Για να εξηγήσουμε τι είναι η «οξειδωτική καταπόνηση», είναι αναγκαίο να αναφερθούμε στον όρο «ελεύθερες ρίζες του οξυγόνου». Με τον όρο «ελεύθερες ρίζες οξυγόνου» αναφερόμαστε σε μόρια, τα οποία προκύπτουν από το μεταβολισμό του οξυγόνου. Μικρές συγκεντρώσεις των μορίων αυτών στο σώμα μας είναι απαραίτητες για τη διεκπεραίωση διαφόρων βιοχημικών διαδικασιών. Εντούτοις, αν η συγκέντρωσή τους αυξηθεί υπερβολικά, τότε αυξάνονται οι πιθανότητες πρόκλησης κυτταρικής βλάβης και εκδήλωσης σοβαρών παθολογιών, οι οποίες σχετίζονται με χρόνιες φλεγμονές, καρκίνο ή εκφυλιστικές ασθένειες του νευρικού συστήματος (Liu και συνεργάτες, 2021).
Με τον όρο «οξειδωτική καταπόνηση» του οργανισμού, δια του οποίου περιγράφεται η υπερβολικά υψηλή συγκέντρωση των ελευθέρων ριζών, εξαιτίας είτε της αυξημένης παραγωγής τους, είτε της αδυναμίας των μηχανισμών του οργανισμού να τις απομακρύνουν επαρκώς. Η υψηλή συγκέντρωση ελευθέρων ριζών έχει συσχετισθεί και με την εκδήλωση καρδιαγγειακών παθήσεων, παθήσεων των πνευμόνων, νεφροπαθειών, αυτοάνοσων νοσημάτων και διαταραχών στην ωρίμανση των γεννητικών οργάνων κατά την εφηβεία (Pizzino και συνεργάτες, 2017) .
Τι σχέση έχει η οξειδωτική καταπόνηση με τη γονιμότητα της γυναίκας;
Εν αντιθέσει με τον άνδρα, στους όρχεις του οποίου παράγονται σπερματοζωάρια κατ’ ουσίαν καθ’ όλη του τη ζωή, η γυναίκα γεννιέται με έναν συγκεκριμένο αριθμό ωαρίων. Από τα περίπου 400.000 ανώριμα ωάρια, που εντοπίζονται στις ωοθήκες στης γυναίκας στην αρχή της εφηβείας, μόνον τα 300 με 400 θα φθάσουν στην πλήρη ωρίμανσή τους κατά τη διάρκεια της ζωής της. Τα υπόλοιπα θα καταστραφούν μέσω της βιολογικής διαδικασίας, που ονομάζεται απόπτωση. Η απόπτωση των ανωρίμων ωαρίων μάλιστα συνεχίζεται και κατά τη διάρκεια των περιόδων, που η γυναίκα δεν έχει ωορρηξία, όπως είναι η εγκυμοσύνη, ο θηλασμός ή η χρήση αντισυλληπτικών δισκίων. Η διαδικασία της απόπτωσης φαίνεται δε, πως «επιταχύνεται» 10 με 15 έτη πριν την εμμηνόπαυση (Amanvermez & Tosun, 2016).
Εκτός από τη μείωση του αριθμού των ωαρίων, όσο η γυναίκα μεγαλώνει, παρατηρείται και πτώση της ποιότητας των εναπομεινάντων ωαρίων. Οι μηχανισμοί επιδείνωσης της ποιότητας των ωαρίων δεν έχουν προς ώρας διασαφηνισθεί πλήρως. Όμως φαίνεται, πώς συνδέονται με παράγοντες, όπως είναι βλάβες στο DNA των ωαρίων, αλλά και στο DNA των μιτοχονδρίων των ωαρίων (Kobayashi & Imanaka, 2024).
Η πτώση του αριθμού και της ποιότητας των ωαρίων στις ωοθήκες της γυναίκας αντικατοπτρίζεται και στην πτώση της γονιμότητάς της, όσο η ηλικία προχωρά, ήτοι της ικανότητάς της να συλλάβει και αποκτήσει παιδί. Συγκεκριμένα, φαίνεται, πως η γονιμότητα της γυναίκας φθάνει στο απόγειό της στα 25 της χρόνια, ενώ αρχίζει να φθίνει μετά τα 30. Χαρακτηριστικά, οι γυναίκες ηλικίας 35 με 39 ετών έχουν 31% χαμηλότερη γονιμότητα από τις γυναίκες 20 με 24 ετών (Ahmed και συνεργάτες, 2024).
Έχει διατυπωθεί η θεωρία, πως στη βάση των μηχανισμών «γήρανσης» των ωοθηκών και της συνεπαγόμενης μείωσης της γονιμότητας της γυναίκας με την ηλικία, βρίσκεται η βλάβη τους από ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (Tarín, 1995; Kordowitzki και συνεργάτες, 2021). Έχει εξάλλου παρατηρηθεί, πως το επίπεδο του NAD+ σε «γερασμένα» ωοθυλάκια είναι χαμηλό (Di Emidio και συνεργάτες, 2024), ενώ η τεχνητή αναστολή της παραγωγής NAD+ από τον οργανισμό, όσον αφορά τουλάχιστον ποντίκια, οδηγεί στην επιτάχυνση της γήρανσης των ωοθηκών (Yang και συνεργάτες, 2023).
Επόμενον είναι οι επιστήμονες να αποφασίσουν να διερευνήσουν την πιθανότητα ένας παράγων όπως το NAD+, το οποίο συμμετέχει σε πλήθος «αντιοξειδωτικών» διαδικασιών, να μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως παράγων «επιβράδυνσης» και – γιατί όχι – και «αναστροφής» της γήρανσης των ωοθηκών (Kordowitzki και συνεργάτες, 2021).
Πού μπορώ να βρω το NAD+;
Τρείς είναι κατά βάσιν οι στρατηγικές, που προτείνονται για την χορήγηση NAD+ προκειμένου να γίνει προσπάθεια να «αναστραφεί» το φαινόμενο της γήρανσης των ωοθηκών (Kordowitzki και συνεργάτες, 2021):
• η χορήγηση ουσιών, που αναστέλλουν την καταστροφή του
• η χορήγηση ουσιών, που θα «μετατραπούν» από τον οργανισμό σε NAD+ (πρόδρομες ουσίες/ precursors)
• η χορήγηση ουσιών, οι οποίες «ενεργοποιούν» ένζυμα, τα οποία συμμετέχουν στην παραγωγή του NAD+
Φαίνεται, πως η πιο αποτελεσματική μέθοδος για την αύξηση των επιπέδων NAD+ στις ωοθήκες είναι η χορήγηση προδρόμων ουσιών (Pollard και συνεργάτες, 2022).
Αξίζει να σημειωθεί, πως «πρόδρομες» ουσίες του NAD+ ανευρίσκονται και σε τρόφιμα όπως το αγγούρι, το κουνουπίδι και η σόγια, καθώς και στα μπρόκολα, στην ντομάτα και στο αβοκάντο, ενώ χαμηλές ποσότητες ανευρίσκονται και στο γάλα αγελάδας, στο μοσχάρι και στις γαρίδες (Poljsak και συνεργάτες, 2020).
Τελικά δια της χορήγησης NAD+ είναι δυνατόν να επιβραδυνθεί ή να αναστραφεί η γήρανση των ωοθηκών και να βελτιωθεί η γονιμότητα της γυναίκας;
Πειράματα σε ποντίκια έχουν δώσει ενθαρρυντικά στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα της χορήγησης «προδρόμων» ουσιών του NAD+ σε ποντίκια και άλλα είδη θηλαστικών (Bertoldo και συνεργάτες, 2020; Pollard και συνεργάτες, 2022; Ahmed και συνεργάτες, 2024;). Όμως τα σχετικά στοιχεία σε μελέτες, που περιλαμβάνουν γυναίκες είναι ισχνά (She και συνεργάτες, 2021; Liang και συνεργάτες, 2023; Li, Zhou και συνεργάτες, 2024) και αν και σχετικά πειράματα σε κύτταρα έχουν καταδείξει, πως υφίσταται η πιθανότητα η χορήγηση NAD+ να ανακόψει τη γήρανση των ωαρίων (Li, Wang και συνεργάτες, 2024), δεν έχει εν τοις πράγμασι πιστοποιηθεί ούτε η αποτελεσματικότητα του σκευάσματος αυτού στη βελτίωση της γονιμότητας, ούτε και η ασφάλειά του (Liang και συνεργάτες, 2023). Χρήσιμον είναι άλλωστε να σημειωθεί, πως αν και σε γενικές γραμμές η χορήγηση «προδρόμων» του NAD+ ουσιών θεωρείται από διεθνείς οργανισμούς σε γενικές γραμμές ασφαλής (Poljšak και συνεργάτες, 2022), αυτό δεν ισχύει για όλες τις συγκεκριμένες ουσίες (Freeberg και συνεργάτες, 2023), ενώ τα στοιχεία, που διαθέτουμε, όσον αφορά τη μακροχρόνια χορήγησή τους είναι πενιχρά (Li, Zhou και συνεργάτες, 2024).
Δείτε ΕΔΩ πότε είναι οι γόνιμες ημέρες σας!
Δρ ΜΕΝΕΛΑΟΣ ΚΩΝ. ΛΥΓΝΟΣ, MSc, PhD
ΜΑΙΕΥΤΗΡ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ
Master of Science University College London
Διδάκτωρ Μαιευτικής Γυναικολογίας
Ενδεικτική βιβλιογραφία
Ahmed M, Riaz U, Lv H, Yang L. A Molecular Perspective and Role of NAD+ in Ovarian Aging. Int J Mol Sci. 2024 Apr 25;25(9):4680. doi: 10.3390/ijms25094680. PMID: 38731898; PMCID: PMC11083308.
Amanvermez R, Tosun M. An Update on Ovarian Aging and Ovarian Reserve Tests. Int J Fertil Steril. 2016 Jan-Mar;9(4):411-5. doi: 10.22074/ijfs.2015.4591. Epub 2015 Dec 23. PMID: 26985328; PMCID: PMC4793161.
Bertoldo MJ, Listijono DR, Ho WJ, Riepsamen AH, Goss DM, Richani D, Jin XL, Mahbub S, Campbell JM, Habibalahi A, Loh WN, Youngson NA, Maniam J, Wong ASA, Selesniemi K, Bustamante S, Li C, Zhao Y, Marinova MB, Kim LJ, Lau L, Wu RM, Mikolaizak AS, Araki T, Le Couteur DG, Turner N, Morris MJ, Walters KA, Goldys E, O’Neill C, Gilchrist RB, Sinclair DA, Homer HA, Wu LE. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging. Cell Rep. 2020 Feb 11;30(6):1670-1681.e7. doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.058. PMID: 32049001; PMCID: PMC7063679.
Di Emidio G, Vergara T, Konstantinidou F, Flati I, Stuppia L, Artini PG, Gatta V, Falone S, Tatone C. NAD+ Metabolism and Mitochondrial Activity in the Aged Oocyte: Focus on the Effects of NAMPT Stimulation. Aging Dis. 2024 Sep 6;15(6):2828-2851. doi: 10.14336/AD.2024.0241. PMID: 39325941; PMCID: PMC11567263.
Freeberg KA, Udovich CC, Martens CR, Seals DR, Craighead DH. Dietary Supplementation With NAD+-Boosting Compounds in Humans: Current Knowledge and Future Directions. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2023 Dec 1;78(12):2435-2448. doi: 10.1093/gerona/glad106. PMID: 37068054; PMCID: PMC10692436.
Kobayashi H, Imanaka S. Mitochondrial DNA Damage and Its Repair Mechanisms in Aging Oocytes. Int J Mol Sci. 2024 Dec 6;25(23):13144. doi: 10.3390/ijms252313144. PMID: 39684855; PMCID: PMC11642581.
Kordowitzki P, Ho WJ, Listijono DR. Nicotinamide Adenine Nucleotide-The Fountain of Youth to Prevent Oocyte Aging? Cells. 2021 Sep 16;10(9):2441. doi: 10.3390/cells10092441. PMID: 34572089; PMCID: PMC8472622.
Lewis T, Stone WL. Biochemistry, Proteins Enzymes. [Updated 2023 Apr 24]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554481/
Li L, Zhou X, Liu W, Chen Z, Xiao X, Deng G. Supplementation with NAD+ and its precursors: A rescue of female reproductive diseases. Biochem Biophys Rep. 2024 Apr 23;38:101715. doi: 10.1016/j.bbrep.2024.101715. PMID: 38698835; PMCID: PMC11063225.
Li L, Zhou X, Liu W, Chen Z, Xiao X, Deng G. Supplementation with NAD+ and its precursors: A rescue of female reproductive diseases. Biochem Biophys Rep. 2024 Apr 23;38:101715. doi: 10.1016/j.bbrep.2024.101715. PMID: 38698835; PMCID: PMC11063225.
Li T, Wang Y, Yu Y, Pei W, Fu L, Jin D, Qiao J. The NAD+ precursor nicotinamide riboside protects against postovulatory aging in vitro. J Assist Reprod Genet. 2024 Dec;41(12):3477-3489. doi: 10.1007/s10815-024-03263-x. Epub 2024 Oct 26. PMID: 39460833; PMCID: PMC11707114.
Liang J, Huang F, Song Z, Tang R, Zhang P, Chen R. Impact of NAD+ metabolism on ovarian aging. Immun Ageing. 2023 Dec 2;20(1):70. doi: 10.1186/s12979-023-00398-w. PMID: 38041117; PMCID: PMC10693113.
Liu J, Wu M, Zhang R, Xu ZP. Oxygen-derived free radicals: Production, biological importance, bioimaging, and analytical detection with responsive luminescent nanoprobes. VIEW. 2021, 2, 20200139. https://doi.org/10.1002/VIW.20200139
Pizzino G, Irrera N, Cucinotta M, Pallio G, Mannino F, Arcoraci V, Squadrito F, Altavilla D, Bitto A. Oxidative Stress: Harms and Benefits for Human Health. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:8416763. doi: 10.1155/2017/8416763. Epub 2017 Jul 27. PMID: 28819546; PMCID: PMC5551541.
Poljšak B, Kovač V, Milisav I. Current Uncertainties and Future Challenges Regarding NAD+ Boosting Strategies. Antioxidants (Basel). 2022 Aug 24;11(9):1637. doi: 10.3390/antiox11091637. PMID: 36139711; PMCID: PMC9495723.
Poljsak B, Kovač V, Milisav I. Healthy Lifestyle Recommendations: Do the Beneficial Effects Originate from NAD+ Amount at the Cellular Level? Oxid Med Cell Longev. 2020 Dec 12;2020:8819627. doi: 10.1155/2020/8819627. PMID: 33414897; PMCID: PMC7752291.
Pollard CL, Gibb Z, Swegen A, Grupen CG. NAD+, Sirtuins and PARPs: enhancing oocyte developmental competence. J Reprod Dev. 2022 Dec 19;68(6):345-354. doi: 10.1262/jrd.2022-052. Epub 2022 Sep 27. PMID: 36171094; PMCID: PMC9792654.
She J, Sheng R, Qin ZH. Pharmacology and Potential Implications of Nicotinamide Adenine Dinucleotide Precursors. Aging Dis. 2021 Dec 1;12(8):1879-1897. doi: 10.14336/AD.2021.0523. PMID: 34881075; PMCID: PMC8612620.
Singh R, Mozzarelli A. Cofactor chemogenomics. Methods Mol Biol. 2009;575:93-122. doi: 10.1007/978-1-60761-274-2_4. PMID: 19727612.
Tarín JJ. Aetiology of age-associated aneuploidy: a mechanism based on the ‘free radical theory of ageing’. Hum Reprod. 1995 Jun;10(6):1563-5. doi: 10.1093/humrep/10.6.1563. PMID: 7593539.
Yang Q, Li H, Wang H, Chen W, Zeng X, Luo X, Xu J, Sun Y. Deletion of enzymes for de novo NAD+ biosynthesis accelerated ovarian aging. Aging Cell. 2023 Sep;22(9):e13904. doi: 10.1111/acel.13904. Epub 2023 Jun 18. PMID: 37332134; PMCID: PMC10497836.
